前驱糖尿病或中度高血糖是发展为 T2D 的高风险状态,这是美国在推出脑科学计划和精准医学计划以后

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生命科学院

“微生物组”是指存在于特定环境
中所有微生物种类及其遗传信息和功能的集合,其不仅包括该环境中微生物间的相互作用,还包括有微生物与该环境中其它物种及环境的相互作用。

2 型糖尿病

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2 型糖尿病(Type 2 Diabetes,T2D)也叫成人发病型糖尿病,多在 35~40
岁之后发病,占糖尿病患者 90% 以上,影响全球 4
亿多人。前驱糖尿病或中度高血糖是发展为 T2D 的高风险状态,高达 70%
的前驱糖尿病人群最终被诊断为糖尿病。

微生物作为地球上进化历史最长、生物量最大、生物多样性最丰富的生命形式,推动地球化学物质循环,影响人类健康乃至地球生态系统,蕴藏着极为丰富的物种资源和基因资源。在自然条件下,各类微生物与其所处的环境及环境中存在的宿主构成了复杂的生态系统,微生物以其社会行为,在维护人类健康及地球生态系统物质循环中发挥着不可替代的作用。

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T2D
的发展涉及复杂和异质的过程,与健康个体相比,糖尿病患者在人体宿主标记物和肠道微生物群特征方面表现出差异。此外,生理压力如病毒感染也与糖尿病的发展相关。对糖尿病前期和胰岛素抵抗的个体进行研究有利于我们理解糖尿病发生的早期阶段变化情况,包括其对人体健康及多种生理过程的影响。

正因为认识到了微生物对人和地球的重要性,美国一批处在学科前沿的科学家就曾在《科学》周刊上,提出开展“联合微生物组研究计划(Unified
Microbiome Initiative,简称 UMI)”的建议。

为了更好地了解健康个体和早期 T2D 患者的生物学过程,iHMP
项目的研究者对早期血糖控制出现障碍的个体进行了详细的纵向分析。

UMI是经由白宫科学与技术政策办公室、加利福尼亚
Oxnard的Kavli基金会组织这些科学家经过一系列研讨后提出来。UMI将把美国国立卫生研究院、美国自然基金委、美国农业部、美国能源部、美国环境总署等政府部门和私立基金会以及企业界的力量动员和整合起来,开展对人体、植物、动物、土壤和海洋等几乎所有环境中微生物组的深入研究。这是美国在推出脑科学计划和精准医学计划以后,又一个举世瞩目的大科学计划。

今天将围绕前驱糖尿病这个专题,为大家解读《自然》最新公布的 2 篇 iHMP
研究成果,即:

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1.Longitudinal multi-omics of host-microbe dynamics in
prediabetes(前驱糖尿病中宿主-微生物动态的纵向多组学研究)

可以预计,就像美国的脑科学计划和精准医学计划推出以后,世界各主要国家都会纷纷响应那样,随着美国
UMI的推出,欧盟、中国、日本等国家和地区也会推出自己的微生物组计划参与竞争。

2.A longitudinal big data approach for precision
health(纵向大数据方法用于精准健康)

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为推动我国微生物组学的发展,提高从业人员的技术水平,更好地促进专家学者们在研究中的分享和交流,由中国生物工程学会生物技术与生物产业信息工作委员会、中国科学院微生物研究所微生物资源与大数据中心主办,中国科学院人才交流开发中心协办的“微生物组研究及数据分析专题培训班”,培训班采用理论和实际案例分析相结合的教学形式,使学员在短时间内对微生物组学研究中涉及的知识和方法得到迅速提升,同时学员与授课专家进行现场交流与咨询,探讨在平时工作、研究中的瓶颈问题,以拓宽自己的研究思路,共同挖掘微生物资源的研究价值和应用前景。

首先,我们来看一下第 1 篇的研究结果概述。为了更好地了解 T2D
的早期阶段,研究者跟踪了 106
名健康个体和前驱糖尿病患者,获取了大约四年的样本,对转录组、代谢组、蛋白质组、细胞因子以及微生物组的变化进行了深入分析。

官网:

这些丰富的纵向数据集揭示:

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首先,健康状况在个体之间是不同的,同时显示出不同模式的内部和/或个人之间的变化。

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第二,在呼吸道病毒感染和免疫过程中会发生广泛的宿主和微生物变化,免疫引发的潜在保护性反应与呼吸道病毒感染不同。此外,在呼吸道病毒感染期间,胰岛素抵抗者与胰岛素敏感者的反应不同。

第三,对成千上万种分子进行的全面联合分析揭示了宿主与微生物之间的特定相互作用,这些相互作用在胰岛素抵抗个体和胰岛素敏感个体之间存在差异。最后,研究者确定了
T2D
发病前的一个个体的早期个人分子特征,包括炎症标志物白细胞介素-1受体激动剂、高敏感性
c 反应蛋白与外源性诱导的免疫信号。

该研究揭示了葡萄糖代谢失调和健康个体在健康和疾病期间不同的通路和反应变化,为进一步研究健康、前驱糖尿病和
T2D 提供了一个开放的数据资源。

概述:队列,样本收集和分析

该研究跟踪了106 名参与者长达四年时间, 队列包括 55 名女性和 51
名男性。51名参与者为前驱糖尿病,9名患有糖尿病。31名参与者被划分为胰岛素敏感型,35名为胰岛素抵抗型。参与者自称身体健康时,通常每三个月采集一次样本。

在环境或医学压力情况下有额外的就诊,包括呼吸道病毒感染和免疫接种。在这种情况下采用密集采样。
当其他压力发生时,如体重增加、抗生素治疗、结肠镜检查、旅行等自我报告急性重症压力,也会进行样本采集。

共分析了所有参与者的1092 个时间点,每个参与者平均访问 7 次(包括 5
次健康基线访问)。

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图 1 研究设计,队列细节和数据摘要

在每次就诊时,收集血液用于宿主分子的组学分析(转录组、代谢组、蛋白组、细胞因子),并收集两种类型的样品用于微生物组分析,另每个参与者进行外显子组测序一次。此外,还进行了一系列分子和临床实验室测试,并辅以调查问卷。该研究生成了一个包含数百万的分子和微生物检测结果的数据集,并且这些数据是公开的。

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健康基线的差异

广泛的纵向剖析使研究者能够评估个体随着时间,不同人群之间以及不同分子和微生物的变化与差异。研究发现,临床实验室测试和细胞因子谱是最个性化的(例如,个体之间变化更大),而转录本在个体内部和个体之间有相似的变异。肠道微生物类群,大多为低丰度类群,其个体间差异显着高于预测基因。

图 2a 的下图显示了参与者之间基于前 30
个差异分析物的分离模式。当选择更多的变量时,个体的集群重叠得越多,个体得分越低。

研究人员还评估了时间对个体健康基线变化的影响,特别关注随着时间单调增加或减少的标志物。结果发现宿主分子和肠道微生物都存在与时间呈显着正相关或负相关的结果。在随时间而降低的标志物中,有一些以前已经被报道过,有些没有。随时间推移减少的微生物属包括未分类的Erysipelotrichaceae,Butyricicoccus和Akkermansia。

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图 2 健康基线的差异

02

与胰岛素抵抗相关的因素

研究发现 85 个组学结果和临床实验室检测结果与 SSPG
水平显着相关。其中,甘油三酯与 SSPG 呈正相关,而高密度脂蛋白与 SSPG
呈负相关。中性粒细胞绝对计数和白细胞计数表明SSPG与炎症、免疫反应增加呈正相关。

而胰岛素抵抗与脂质生物学改变有关,几种长链和多不饱和脂肪酸的水平与 SSPG
呈正相关。与胰岛素抵抗/胰岛素敏感分类呈负相关的代谢物包括吲哚乳酸和马尿酸,其与代谢综合征呈负相关,同时是肠道微生物组多样性的强标志物。与代谢组学相一致,与马尿酸呈负相关的Blautia
属,则与 SSPG 呈正相关,该属已被报道与葡萄糖耐受障碍和糖尿病呈正相关。

另一方面,Odoribacter,Oscillibacter 和 Pseudoflavonifracte 与 SSPG
呈负相关。总之,胰岛素抵抗与较高的炎症和脂质代谢改变相关。

03

与呼吸道病毒感染有关的通路

为了更好地理解呼吸道病毒感染(Respiratory Viral
Infections,RVI)期间发生的变化,研究者分析了 5 个时间段:

RVI 之前的健康时间点 (-H,第一次 RVI 就诊前不到 186 天)

早期事件(EE,感染后第 1~6 天)

晚期事件(EL,感染后第 7~14 天)

恢复期(RE,感染后15~40天)

RVI 之后健康时间点(+ H,在最后一次 RVI 访问后不到 186 天)。

结果显示 2026 个转录本、11 种细胞因子、145 种代谢物、29 种蛋白质、11
种肠道微生物分类群、30 种鼻腔微生物分类群和 25
种临床实验室测试,与个人基线有显着差异。

研究人员还发现了一些之前未报道的 RVI 时会失调的分子通路,包括:

1)神经通路(如亨廷顿氏病、轴突导向、神经炎症信号,图 3a)

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